Мисисипи е родното място на блуса, музикален жанр, възникнал в афро-американските общности в дълбокия юг на Съединените щати. Блусът се характеризира с използването на специфични акордови прогресии, импровизация и текстове, които често изразяват лични трудности и социални коментари. Мисисипи е създал някои от най-влиятелните блус музиканти в историята, включително Би Би Кинг, Робърт Джонсън и Мъди Уотърс. Блусът има значително влияние и върху други музикални жанрове, като джаз, рокендрол и хип-хоп.