Възпитанието на Шели е силно повлияно от радикалните идеи на нейните родители. Тя е получила образование у дома и е имала достъп до обширната библиотека на баща си, която включва произведения на философи като Волтер, Русо и самия Годуин. Шели също беше ненаситна читателка на ужаси и готическа фантастика, което по-късно щеше да повлияе на нейното писане.
През 1814 г. Шели се запознава с поета Пърси Биш Шели, който става неин съпруг през следващата година. През 1816 г. семейство Шели пътува до Женева, Швейцария, със своя приятел лорд Байрон. Лятото на 1816 г. е ключово време за Шели. По това време тя замисля идеята за Франкенщайн.
Идеята за Франкенщайн хрумва на Шели по време на състезание по истории за призраци сред групата. Байрон предложи всеки от тях да напише история за призрак и Шели започна да мисли за идеята за създание, създадено от части на тялото и съживено. Тя също беше повлияна от научните експерименти, които се провеждаха в Женева по това време, като тези на Луиджи Галвани, който откри, че електрическият ток може да причини потрепване на краката на мъртвите жаби.
Шели започва да пише Франкенщайн през лятото на 1816 г. и го завършва през пролетта на 1817 г. Романът е публикуван за първи път анонимно през януари 1818 г. Едва във второто издание, публикувано през 1823 г., името на Шели се появява като автор.
Франкенщайн пожъна незабавен успех и оттогава се превърна в класика на готическата фантастика. Той е адаптиран в множество филми, телевизионни предавания и други произведения на изкуството. Романът на Шели е мощно изследване на теми като природата на живота и смъртта, опасностите от научната високомерие и значението на любовта и състраданието.