Главни герои:
* Шерлок Холмс: Брилянтният детектив, известен със своите дедуктивни разсъждения и наблюдателни умения.
* д-р. Джон Х. Уотсън: Верен приятел и хроникьор на Холмс, често служещ за гледна точка на читателя.
* Мери Морстан: Млада жена, търсеща информация за изчезването на баща си и мистериозния „Знак на четирите“, която получава.
* Джонатан Смол: Подлият, но в крайна сметка трагичен мозък зад кражбата на съкровището от Агра и "Знака на четиримата".
* Тадеус Шолто: Бившият партньор на Джонатан Смол в престъплението, който наследява част от съкровището на Агра. Той е убит преди началото на историята.
* Ателни Джоунс: Детектив от Скотланд Ярд, често осмиван от Холмс заради неговия прекалено методичен и по-малко интуитивен подход.
Други важни герои:
* г-жа Хъдсън: Хазяйката на улица Бейкър 221B, където живеят Холмс и Уотсън.
* Племето Тонга: Група местни жители от Андаманските острови, лоялни към Джонатан Смол и използвани за осъществяване на плановете му.
* „Знакът на четиримата“: Името, дадено на четири уникални предмета:сребърна игла, малка украсена кутия, парче оловна тръба и нашийник за куче. Тези предмети са свързани с кражбата на съкровището от Агра.
Поддържащи герои:
* Бартоломю Шолто: Братът на Тадеус, който наследява част от съкровището на Агра и става мишена на Джонатан Смол.
* г-жа Шолто: Майката на Тадеус и Вартоломей, която е загрижена за безопасността им.
* г-жа Морстан (майката на Мери): Жена, която някога е била влюбена в Тадеус Шолто и починала при мистериозни обстоятелства.
* Инспектор Брадстрийт: Инспектор от Скотланд Ярд, който работи с Ателни Джоунс.
Важно е да запомните, че докато историята се фокусира основно върху главните герои, много поддържащи герои добавят слоеве към сюжета и допринасят за цялостната атмосфера на романа.