Докато Титаник тръгваше от Саутхемптън, Англия, лейди Дъф пътуваше с прислужницата си и беше осигурила една от най-луксозните каюти, B21. Тя се наслади на разкошната обстановка на кораба и се наслади на празненствата на борда.
Трагедията обаче се случва в нощта на 14 срещу 15 април 1912 г., когато Титаник се сблъсква с айсберг. Лейди Дъф си спомни, че е усетила лек трус и е чула приглушен шепот сред екипажа. Въпреки първоначалните уверения, че корабът е непотопяем, тя ставаше все по-разтревожена, тъй като новините за сериозността на ситуацията се разпространяваха.
Докато корабът потъва, лейди Дъф се оказва отделена от прислужницата си. В състояние на паника тя се отправи към горните палуби, където се товареха спасителни лодки. Първоначално тя не желаеше да влезе в спасителна лодка, страхувайки се, че може да се преобърне. Един служител обаче я забеляза и й нареди да се качи, разпознавайки я като забележителен пътник.
След известно убеждаване лейди Дъф влезе в спасителна лодка 2, ставайки последната жена, която влезе в спасителната лодка и единствената жена, спасена след като носът на кораба проби водната повърхност. В спасителната си лодка тя показа самообладание и смелост, като помогна да успокои бедстващите спътници и пое отговорността за раздаването на одеяла, за да стопли другите.
След като оцеля след потъването и се озова в малка спасителна лодка, лейди Дъф се изправи пред предизвикателства и несигурни перспективи. Оцелелите издържаха на бурно море, ниски температури и глад, като през цялото време нетърпеливо чакаха спасение. Накрая те бяха забелязани и взети от кораба Cunard RMS Carpathia.
Лейди Дъф излезе от трагичното събитие с подновено чувство за цел и отдаденост да помага на другите. Тя се включи активно в благотворителна дейност и филантропични усилия, използвайки влиянието си в подкрепа на различни каузи. Преживяванията й на борда на Титаник преобразиха живота й и оставиха трайно влияние върху нейния възглед и ангажименти.